Tháng 4 năm Hồng Thuận thứ 8 (1516), xảy ra một cuộc nổi loạn lớn đánh dấu sự sụp đổ của triều đại Lê Tương Dực.

Ở huyện Thủy Đường (Hải Phòng), một người là Trần Cảo (hay còn gọi là Trần Cao), thấy sấm nói rằng ở phương đông có thiên tử khí[10], bèn tụ tập được nhiều người chiếm lấy đất Hải Dương, Thủy Đường, Đông Triều, rồi tự xưng là vua Đế Thích giáng sinh. Trần Cảo thành lập quân đội, người đi theo đến hàng vạn.

Trần Cảo đem quân về đóng ở đất Bồ Đề, bên kia sông Nhị Hà, định sang lấy kinh đô Đông Kinh. Tương Dực đích thân xuất chinh đi đánh giặc, ngự ở trên điện ra lệnh điều động các tướng. Sau quân triều đình sang đánh, Trần Cảo lui về đóng ở Trâu Sơn, thuộc phủ Từ Sơn. Tương Dực sai An Hòa hầu là Nguyễn Hoằng Dụ sang đóng quân ở Bồ Đề để chống giữ.

Nguyên quận công là Trịnh Duy Sản, trước có công đi đánh dẹp Trần Tuân, do nhiều lần can gián trái ý Tương Dực, từng bị vua sai đem đánh bằng roi, nên sinh lòng thù hận. Duy Sản bất mãn mưu với Thái sư Lê Quảng Độ và Trình Trí Sâm để lập người khác, sửa sang binh giới ở bến Thái Cực, nói dối là đi đánh giặc. Đêm ngày 6 tháng 4, hồi canh hai, Duy Sản đem hơn 3000 người ở các vệ Kim ngô và Hộ vệ tiến vào cửa Bắc Thần. Tương Dực nghe tin ấy, ngờ là có giặc đến, bèn lên ngựa chạy ra ngoài cửa Bảo Khánh.

Ngày mồng 7, mờ mờ sáng, có Thừa chỉ Nguyễn Vũ[11] theo hoàng đế đi tắt qua cửa nhà Thái Học. Đến hồ Chu Tước, phường Bích Câu[12], hoàng đế gặp Duy Sản, vẫn không hay biết gì, liền hỏi: "Giặc ở phương nào?". Duy Sản không trả lời, quay đi nhìn chỗ khác rồi cười ầm lên. Hoàng đế ngờ ngợ, quất ngựa chạy về phía tây. Duy Sản sai võ sĩ là tên Hạnh cầm giáo đuổi theo, đâm ông ngã ngựa rồi giết chết. Nguyễn Vũ cũng bị giết theo[1]. Duy Sản sai người đem xác Tương Dực về quán Bắc Sứ, khâm liệm rồi đem thiêu. Khâm Đức Hoàng hậu cũng nhảy vào lửa tự thiêu. Quân sĩ đem hai quan tài về chôn ở huyện Ngự Thiên (nay là xã Phú Sơn thị trấn Nhân Hưng huyện Hưng Hà, tỉnh Thái Bình), giáng hoàng đế xuống làm Linh Ẩn Vương (靈隱王).

Sau này Lê Chiêu Tông lên ngôi, cải thụy hiệu là Tương Dực Đế (襄翼帝), mộ phần được cải thành Nguyên Lăng (元陵).